542年，东魏高欢进攻西魏，王思政率军防守玉壁，经过九天激战，击退东魏军，因功升任骠骑大将军。547年，东魏侯景叛变。王思政时任荆州刺史，趁机占据战略要地颍川，被加封为大将军、都督河南诸军事。548年，东魏大将高岳等人围攻颍川。王思政坚守城池，击退东魏军，并杀死进攻大将。549年，东魏大将军高澄亲自出征，终于攻克颍川。王思政自杀未成被俘，但深受高澄敬重。

王思政死后，北齐追赠其为兖州刺史。